Genetic association of cytokine DNA polymorphisms with head and neck cancer
Oral Oncology (2008)

摘要 (陳怡睿)

Introduction

    頭頸癌是世界上最常見的惡性腫瘤.儘管近年來腫瘤學與分子生物學有長足的進展,但是因為復發或是轉移的危險因子的增加,頭頸癌仍然表現出較差的預後以及存活率.這些危險因子存在於口腔,喉部,副鼻竇,鼻腔,咽部和唾液腺體等所有的惡性腫瘤之中.超過九成的頭頸癌為鱗狀細胞癌,其餘部份則包括黑色素瘤,淋巴瘤和肉瘤.因為頭頸癌發生率的增加(尤其是喉部與口腔),特別是年輕族群,口腔鱗狀細胞癌攀升至人類惡性腫瘤第七位.
    
    頭頸部的癌化為一多重因素的過程,包括周圍環境因素亦或合併腫瘤因子或腫瘤抑制因子的改變.近85%的頭頸癌患者有酒或煙癮或兩者兼具.其他可能的因素則包括嚼食檳榔,不合適的牙齒膺復物,慢性念珠菌病,病毒感染(主要是某些型式的人類乳突瘤病毒)和不良的口腔衛生習慣.此外,使用煙草製品,甚至包括長期在陽光下曝曬,更是引起下唇癌的主要原因.
    
    近來的研究著重於遺傳因子在多重因素疾病中個別感受性的調整,如DNA多形性在低外顯率基因以及其和環境因子的交互作用所扮演的角色.研究顯示許多基因和引起高度惡性表現的危險因子有關.
    
    所有被研究的基因中有一個和發炎有關的族群,稱為胞激素,它被認為在易罹癌症的體質上扮演一個重要的遺傳角色.這篇文獻回顧主要的目的在探討以上的發現以及在不同型式的頭頸癌發病原理中,胞激素基因中DNA多形性的重要性.

Biological role of cytokines

    胞激素是小的分泌蛋白或黏膜-鍵結蛋白,作用在媒介和調節免疫,發炎和紅血球生成作用.結構上,它們包括interleukins (ILs), tumor necrosis factors (TNFs), growth factors(GFs)和interferons (IFNs),而功能上它們則分為pro-inflammatory cytokines (如IFN-c, IL-1 group, IL-6, IL-8, IL-18, TNF-a, TNF-b和FASL)以及 anti-inflammatory cytokines (IL-4, IL-10, TGF-b和VEGF). 它們可在短距離和短時間間距的免疫刺激過程中不斷的以低濃度的狀態下製造.它們屬於高度的複合物以及被協調的網路,並且經由鍵結特殊的受體使細胞間的訊息經由次級傳訊物轉移以調節免疫細胞的成長,分化以及活性.雖然它們可以調節自己或其他胞激素的合成,但是對其產物的任何的干預則可能會刺激DNA的損傷,過度的血管生成,腫瘤成長,侵襲和轉移.慢性發炎可能會造成胞激素產物的不調節狀態.

    許多造成發炎的胞激素被認為在導致癌化的過程中媒介不同的步驟.在不同型式的癌症(乳房,肺,胃腸道,肝,胰,卵槽和睪丸癌)中可以觀察到發炎前驅物質IL-1b, -6, -8, -12和-18血漿濃度的增加.換句話說,多效性(多向性)的抗發炎白細胞介素IL-4和IL-10雖然會抑制其他型式的癌症(如多發性骨髓瘤,乳房,胃,腎和結腸癌)的成長或侵襲,但是它們也會刺激許多腫瘤如卵巢,睪丸,黑色素癌和不同型式的淋巴瘤的成長.
    
    TNF-a和TNF-b是多功能的胞激素發炎前驅物質.TNF-a是由巨噬細胞而TNF-b是由淋巴細胞製造出來的.TNF-a在免疫反應的調節上扮演重要的角色且它在外傷損害後會形成胞激素的串聯以造成單核與噬細胞的活化,增殖和肥大.它已被認為與發病原理和各種惡性進展有關.屬於tumor necrosis factor家族的胞激素 Fas ligand (FasL)也被認為和許多人類的癌症(結腸,肺和腦癌)有關.
    
    IFNc是由T輔助細胞,B細胞,活化的單核球,巨噬細胞,胸腺細胞,角化細胞和腫瘤細胞分泌的發炎前驅物質胞激素.IFNc具有能力調節由T和NK細胞啟動的腫瘤細胞毒性.Transforming growth factor b (TGF-b)和vascular endothelial growth factor (VEGF)是受傷後由血小板分泌而來的胞激素.這項由血小板或是以相似的方式由惡性細胞的分泌在腫瘤的血管生成上很重要.VEGF在血管生成上的角色仍然不清楚,而TGF-b1則藉由抑制細胞增殖或促進細胞分化,細胞凋亡以及在癌化過程後期的腫瘤促進表現腫瘤抑制.這兩個成長因子都是研究癌症感受性的明顯標靶,而且它們也被認為和乳房,肺和腎癌等數種惡性變化有關.


Cytokines in head and neck carcinomas

    頭頸癌被認為是最具有抑制免疫力的癌症之一.許多不同的因子與機轉涉及腫瘤的發病過程以及腫瘤的侵襲,其中數種胞激素表達的增加已經在頭頸癌發展的過程中被觀察到.在口腔癌的患者中觀察到,發炎前驅物胞激素IL-1b, IL-6, IL-8, TNF-a以及抗發炎胞激素IL-10的血漿濃度的相對於健康的對照組有增加,而抗發炎胞激素IL-4則利用下調MMP-9以抑制口腔癌的侵襲.發炎前驅物胞激素IL-1b, IL-12, IL-18, FASL以及抗發炎胞激素IL-10,和TGF-b1在食道癌中被發現有顯著上升的趨勢.鼻咽癌中有IL-18增加的報告.此外,在頭頸部鱗狀細胞癌細胞株中也看到IL-18和IL-4顯著的表達.


Genetic association studies

    多重因子疾病的致病過程暗指著環境因子與影響個體對於這些疾病的敏感度的基因相互影響.以族群為基礎的基因相關研究近來顯露出一個很有用的研究方法,而這個方法是以有功能的DNA多樣性,基因多型性來推定這些多因子疾病,包含了頭頸部的惡性腫瘤.這些研究估計了形成一種類型的腫瘤的危險性以比較癌症患者和健康者的基因型多型性與對偶基因的頻率,對偶基因或基因型與增加腫瘤的形成危險性有關,當他發現頻率是顯著高於對照組時.在這些研究中,多型性不但測試直接影響疾病的風險並且給一些接近基因變化做為標靶.
    
    基因相關研究有益於單核苷酸多態性的發現,可能被測試在多數的族群中,現今,超過千萬個單核苷酸多態性被發現並且被包含在一個大的母群體中,儘管一大群單核苷酸多態性留待被鑑定,一些在人口族群中不普遍的單核苷酸多態性對偶基因的頻率是少於1%,突變也通常是很罕有的,因為很容易在族群中出現,單核苷酸多態性是有益的,也是大量地用於建立一些多因子疾病的風險研究中,當然,敏感的對偶基因表現型的表現可能受到環境的影響,如飲食,酒精或抽菸.
    
    近來,許多基因相關研究,關於癌症方面已經完成.然而,為了避免積極的或消極的錯誤發生,所以必要的作法是給這類型的研就有一套可遵詢的基本準則,宣揚研究的結果在一個高顯著相關性下可能是一個有用的工具在診斷上和預防癌症.


Association of cytokine gene polymorphisms with head and neck carcinomas

    在眾多DNA多樣性的研究之中多著重在胞激素的基因,由於這些蛋白質被包含在不同型態的頭頸部的惡性腫瘤的致病因素中,表一顯示了單核苷酸多態性詳細的說明在candidate胞激素在頭頸癌的相關性.
    
    發現有一個很強的關連在胞激素基因多樣性與口腔鱗狀細胞癌之間,特別是單核苷酸多態性中基因IL-6,IL-8,IL-10,IL-4,TNF-α,VEGF與口腔癌有高度敏感,但在IL-1β和IL-18就沒有發現.此外,在(590C/T)IL-4的基因多型性中發現有關連性與歐洲人口腔癌的發生有關,而在中國人中卻是沒有明顯的結果,原因是在這個特定的族群中擁有少數的CC同型合子.
    
    
    在鼻咽癌中,IL-10與TNF-α之間沒有顯著相關性以及敏感性,但IL-18有可能影響腫瘤的侵略性,TGF-β1(-509,869)和IL-10(-1082,-819,-592)被指出與罹患鼻咽癌的危險有關.
    
    增加罹患食道癌的危險歸因於化學,物理和生物因子的長期發炎,還有一些基因和一些關鍵性的發炎反應.儘管如此,單核苷酸多態性的IL-2,6,10,-8,-8RB基因並未顯示出與食道癌與多型性的關連.然而,最低的關連性在單核苷酸多態性的TNF-,TNF-B,FASL之間在增加食道癌的危險是有被發現的.


Conclusions

    經由這個研究發現,胞激素的基因中的DNA多型性可能可以提供一個重要的訊息在頭頸癌這方面的敏感性.
    
    特別是IL-6,IL-8,IL-10,IL-4,TNF-α,VEGF這些基因的多型性與口腔的致癌過程發現有一個很大的關連性.一系列的邏輯迴歸模式關於胞激素的基因多型性和校正年齡和性別的研究顯示,在口腔癌的發生有顯著表現的是IL-6和TNF-α胞激素,此外,IL-6和TNF-α的顯性基因型是獨立可預測的,而且會進展成為口腔癌.藉由這個胞激素發現口腔癌的方法,必須是基於有明顯的增加在一種發炎的刺激物後,於血清和唾液方面,發炎前的胞激素TNF-α和IL-6,和抗發炎的胞激素IL-10. TNF-α被發現可以誘導血管新生以IL-6,IL-8,和VEGF.而在血清這方面,IL-6有比較小的關連,雖然它增加了IL-6基因的表現在刺激物之後,這顯示出個體攜帶有C(顯性)對偶基因時可能有較大的傾向而發展成為口腔鱗狀細胞癌在突然提高了IL-6的情況下,相較於那些G對偶基因表現較多的個體.
    
    在鼻咽癌和食道癌不同的發病機制可能意味著白細胞介素在這方面的癌症並不是最大顯著貢獻者.另一方面,所獲得的數據並不足以推斷出一個安全的結論提供給這些惡性腫瘤為基礎.
    
    由於胞激素的角色和致癌過程相關的物質在頭頸癌中並沒有廣泛的被討論,更進一步的基因相關的研究需要被完成.目前最先顯露出的訊息應該是給一個較好的策略來預防和預後頭頸部的惡性腫瘤.

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