Pathogenesis of bone metastasis: a review


作者: E. J. Raubenheimer & C. E. E. Noffke
出處: J Oral Pathol Med (2006) 35: 129-35

摘要 (陳怡睿)

背景:常見骨的惡性轉移,包括顎骨. 方法:藉文獻回顧綜觀骨轉移的致病機轉. 結果:骨轉移是經由複雜的分子交互作用,使腫瘤細胞得以脫離原發部位進而侵襲細胞外基質,血管內外,並且造成骨內的增殖.這些作用也導致局部的骨溶骨性或放射不透性的明顯放射線影像變化.除了骨頭的變化外,惡性細胞也能製造介質並釋放到循環系統中,導致全身性的骨質減少. 結論:惡性腫瘤的骨轉移並非是一隨機的過程,而是腫瘤細胞與環境間複雜的交互作用所形成的特殊分子事件串連起來的結果.


報告內容

本篇文獻回顧是依骨轉移的致病機轉探討:(1)腫瘤細胞的脫離(Tumor cell detachment);(2)腫瘤細胞的運動性(Tumor cell motility);(3)與細胞外基質的交互作用(Interaction with the extracellular matrix);(4)與內皮的交互作用(Interaction with endothelium), 以及(5)對骨頭的直接影響(Direct effect on bone),包括溶骨性的轉移(Osteolytic metastasis)和成骨性的轉移(Osteoblastic metastasis),共五項主題.

轉移是造成癌症患者死亡的相關原因之一.骨轉移是癌瘤對骨頭最常見的影響形式.某些惡性細胞存在有osteotropism,或是對骨內具有很強的親和力可以去標記以及增殖,其中以乳癌的例子最多.據統計,有69%乳癌患者有骨轉移,而且骨頭也是其遠端復發最常見的部位.成功的癌症治療除了原發腫瘤外,還要顧及可能轉移的狀況.雖說轉移造成不小的損傷,但是能夠自原發腫塊擴散出去的細胞只佔了一小部份的比例.轉移到顎骨的腫瘤,以女性而言,依序是乳房,腎上腺,結直腸,生殖器官,以及甲狀腺;而男性方面則依序為肺,攝護腺,腎,肝,以及腎上腺.
普遍認為轉移的部位或方向和血流有關,實質腫瘤的骨轉移也正是如此,特別是在紅骨髓區域,這也是顎骨的轉移為何以下顎骨體為主的部份原因,但是這些並不能說明為何擁有更多血管組織的骨骼肌卻少有惡性轉移.可見惡性轉移並非一隨機的過程.以下針對上述五項主題逐一討論.

腫瘤細胞的脫離(Tumor cell detachment)
這是腫瘤細胞轉移的第一個步驟.以口腔鱗狀細胞癌為例,若在原發部位的進行端(advancing front)發現有腫瘤細胞失去細胞間的黏附力並且有脫離的現象,我們就必須對這個腫瘤的預後重新評估.文獻指出transmembrane glycoprotein的家族成員E-cadherins是與此現象有關的主要分子,而家族中另一成員selectins也扮演著相似的角色.E-cadherin的減少與細胞侵襲能力以及腫瘤轉移能力的增加息息相關.此外,β-catenin也和E-cadherin的調控有關,而這兩者的減少都和存活率的降低以及較差的預後有關.

腫瘤細胞的運動性(Tumor cell motility)
是指腫瘤細胞遷移到轉移區域的能力.在in vitro的研究中發現,autotaxin (ATX)和hepatocyte growth factor (HGF)可藉由tyrosine kinase誘導此一作用.另外,HGF也可以將上皮解離至個別的細胞中.Laminin, fibronectin,和collagen IV等數個細胞外基質蛋白則能夠刺激癌細胞的趨化性.藉著actomyosin的收縮,腫瘤細胞得以3D的方向浸潤至基質中.在細胞侵襲中,myosin磷酸化的信息傳遞路徑則是近期研究的課題.


與細胞外基質的交互作用(Interaction with the extracellular matrix)
近期的文獻回顧中,主要提到的相關系統包括integrin, insulin-like growth factor,和Rho family GTPases. Integrins是一細胞-基質交互作用的媒介.上調惡性細胞中integrin的表達,和轉移潛力有直接關係.而某些integrins則對骨頭中富含的laminin, collagen type I, osteopontin,和fibronectin有特殊的接受器.由integrin接受器為媒介讓腫瘤細胞和骨之間產生交互作用,可以加強腫瘤細胞在骨內留滯(bone-homing)以及侵襲骨頭的能力.腫瘤必須製造酵素來破壞細胞外基質,而這些酵素的出現和較差的預後有關,其中以metalloproteinase (MP)和urokinase plasminogen activator (uPA)系統研究最詳細.uPA是轉移過程的基礎,許多腫瘤細胞和骨內的基質細胞都有表達,而其使plasminogen轉變成的plasmin也是啟動骨內MP造成纖維膠原裂解和失活的重要成份.Zn2+是這些作用中的基本要素.另外,MPs也可以活化骨內基質中的latent成長因子-tumor growth factor (TGF)-β.有強力的證據顯示MPs和骨內腫瘤的進展有關.

與內皮的交互作用(Interaction with endothelium)
腫瘤細胞可藉著和內皮的交互作用,進入原發部位或轉移部位的血管.免疫球蛋白和selectin家族中的某些成份可以使腫瘤較容易附著在內皮上.Platelet-fibrin thrombi影響腫瘤細胞的吸引(arrest)而platelet-derived lysophosphatidic acid則是進行性的乳房和卵巢癌細胞有絲分裂和骨轉移過程中骨質溶解的助催化劑.內皮細胞釋出的趨化因子能增強腫瘤細胞的運動力.來自骨髓內皮中CD44和VLA-4在多發性骨髓瘤和攝護腺癌細胞株中的表達,證實其在細胞骨內留滯中所扮演的角色.

對骨頭的直接影響(Direct effect on bone)
在轉移的標靶組織中,骨的微環境(microenvironment)是唯一的,因為在循環荷爾蒙的影響和局部bone-derived成長因子作用下,骨頭的重塑得以繼續.以下將分溶骨性的轉移(Osteolytic metastasis)和成骨性的轉移(Osteoblastic metastasis)兩項加以說明.


<溶骨性的轉移(Osteolytic metastasis)>
為惡性骨轉移最常見的特徵.骨轉移周圍的癌細胞會刺激蝕骨細胞增強骨吸收作用.利用乳癌細胞刺激蝕骨細胞前驅物分化以及活化殘餘的蝕骨細胞的分泌,可以測得骨表面蝕骨細胞的增加(正常值: 0.11±0.04% per mm).礦化的骨基質中含有許多成長因子,如:TGF-β和insulin-like growth factor (IGF),在蝕骨細胞造成骨吸收的同時,會增強bone-derived成長因子以提高腫瘤的存活率.這一系列的作用也是造成支持骨的斷裂,hematologic前驅細胞偏移,以及高血鈣症的原因.其中,局部的溶骨性高血鈣症是腫瘤媒介的蝕骨細胞活性增強並釋放出鈣離子所造成的結果.如果腫瘤對骨增加的負荷夠多,局部的腫瘤製造因子可以進入循環並引起遠端轉移處的骨吸收.這也說明了末期患者雖然沒有遠端轉移但骨頭卻普遍有退化的現象.Parathyroid hormone-related protein (PTHrP)和TGF-β是骨吸收作用中兩項化學介質.PTH-like生物活性的分泌物,如PTHrP,可以在腎臟癌,鱗狀細胞癌,和乳癌中發現.以免疫螢光化學反應和原位雜交的技術觀察乳癌,可以在92%的骨轉移中發現PTHrP,而且在高血鈣症合併有實質腫瘤和Hodgkin’s淋巴瘤的血漿中也可以測得其存在.此外,PTHrP也可能是泌乳導致骨質流失的原因.PTHrP可以增加腎小管的鈣吸收,減少腎臟對磷酸的吸收,以及增加溶骨性的骨吸收.惡性腫瘤患者的高血鈣症一般而言與PTH濃度的抑制有關,而其續發副甲狀腺機能亢進則是因為其解離來自骨吸收作用的骨所造成的結果.惡性的高血鈣症患者只有蝕骨細胞的增加.PTHrP亦被認為是造成骨轉移患者血漿中骨鈣素(osteocalcin)濃度較低的原因.乳癌的研究發現Interleukin (IL)-18在轉移的早期啟動骨吸收的過程.PTHrP的表達則是在刺激骨破壞的惡性循環後誘導出來.Bisphosphonates會選擇性抑制蝕骨細胞,對惡性誘導的高血鈣症有最佳的抗吸收效果,但也有可能造成骨髓炎中腐骨的增加.TGF-β在分化的骨母細胞以及蝕骨細胞中有
高度的表達,它存在於骨髓中並且在溶骨性的骨吸收過程中以活化態釋放出來,所以也被認為在溶骨性的轉移方面有一定的作用.在乳癌細胞中,TGF-β會誘導PTHrP的活性,並且會抑制當其他的成長被刺激時,一些腫瘤細胞株的成長.礦化骨的骨髓中除了TGF-β外, IGF-I, IGF-II, fibroblast growth factors (FGF-1和-2), bone morphogenetic protein (BMP)以及platelet-derived growth factor,也會在骨破壞時釋放出來.

<成骨性的轉移(Osteoblastic metastasis)>
腫瘤細胞在某些情況下會誘發成骨性的轉移,並在放線影像上看到因為新骨形成所造成的不透射影像,以攝護腺癌最常見.成骨性的轉移和溶骨性的不同,有造成低血鈣症的潛力.由於缺乏適當的動物模型,人類攝護腺癌的研究受到限制.成骨細胞會分必許多介質在骨轉變至惡性狀態時造成成骨性的反應,如TGF-β.另外,如proteases (plasmin或cathepsin)以及酸性環境可以激活latent TGF-β.IGF系統,包括IGF-I和IGF-II,具有促進骨頭合成的效應,如骨母細胞的有絲分裂及骨基質添附率的增加.調控機制複雜.有意義的正向調控存在於IGFBP-2和prostate-specific antigen (PSA)之間,而IGFBP-2和攝護腺癌患者的腫瘤分期更是息息相關.攝護腺癌細胞會製造出許多protease,如PSA, urokinase type plasminogen activator,和cathepsin D,將IGF-I和IGF-II解離出來,不僅造成腫瘤生長,也促進骨母細胞的有絲分裂.其中,PSA的濃度和骨轉移有關,而其免疫反應狀態也在乳癌中佔有一定的比例,也因此可知乳癌是少數表現成骨性轉移的惡性腫瘤.PSA可以在低濃度下經由活化TGF-β刺激骨母細胞增殖,而且它也可以不活化PTHrP的生物效應以促進骨母細胞中cAMP的製造.FGF-1和FGF-2在攝護腺癌細胞中都有表達,它們可以刺激骨母細胞的複製並且在骨的修復中扮演一定的角色,而FGF-2更會抑制蝕骨細胞的形成.BMP的形態愈來愈多.在正常的前列腺組織中,BMP-4有表達,而在某些攝護腺癌細胞株中,BMP-2和BMP-3都有大量的表達.BMP可以促進骨母細胞的複製與分化並增強分化的骨母細胞的表達,也因此促進外生性骨的形成.BMP-3除了減少蝕骨性的吸收,它也是單核球的化學趨化因子.攝護腺癌患者的endothelin (ET)-1的平均血漿濃度,有骨轉移的明顯高於沒有骨轉移的以及正常人.ET-1和骨母細胞有強的親和力,它可以減少蝕骨細胞的運動力以及骨的吸收,並促進由BMP誘導的骨形成.IL-6促進ET-1的製造,而使人的乳癌細胞株中產生成骨性的轉移的現象.在老鼠的實驗中,使selective ET-1 receptor antagonists來治療,可以見到較少的成骨性轉移與較少的腫瘤負擔.



結論
大多數癌症最常見的遠端復發部位就是骨頭.雖然腫瘤擴散的過程因為沒有適當的動物模型而了解有限,但是最近的研究發展提供了複雜且相關連的事件建立一個骨的轉移來做進一步詳細的觀察.延伸來說,癌的輔助治療將是直接增加預防骨轉移所引起的慘狀.

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