抗生素簡介

陳怡睿 編輯

Chemotherapy之定義:
1. 由Ehrlich提出
2. 用以抵抗外來微生物侵略但是不會傷害人體的藥物,即是對作用的對象有選擇性的藥物
3. 主要利用parasite和host之間exploitable biochemical之differences

Antimicrobials(antibiotics與antibacterial agents)之差異:
來源不同
1. 微生物製成(e.g. Penicillium chrysogenum)
2. 化學合成(e.g. metronidazole)

Antimicrobial Agents

適應症:
1. 治療細菌引起的疾病
2. 消毒、防腐、麻醉
3. 根管治療
4. 手術前擦拭,如extraction、cellulitis的膿引流
5. 傷口清潔

使用原則:
1. 判斷是由何種病菌感染,e.g. 大部份的根管中可找到G(+)菌,所以選擇Penicillin
2. 判斷感染部位、達到感染部位的劑量是否足夠,以及中樞神經系統感染之治療藥物通過BBB的能力
3. 考慮藥物的安全性
4. 考慮病患的狀況,如免疫系統功能、腎功能、肝功能、懷孕與否,以及是否正在授乳…
→ 患者若是有肝、腎方面之疾病,服用藥物容易有毒性反應產生
5. 口腔的感染首先使用抗菌域窄但有效果的抗生素

以對微生物的傷害程度分類:
1. Bactericidal drug ~ kills sensitive organisms
→ e.g. Penicillin、Cephalosporin、Vancomycin、Aminoglycoside
2. Bacteriostatic drug ~ prevents successful reproduction
→ e.g. Chloramphenicol、Sulfanamide、Tetracycline

抗生素合併使用的效果:
1. indifference(A+B=A or B)
→ e.g. Ampicillin和Antacids併用,前者藥效不變
2. synergism(A+B >> A or B)
3. antagonism
→ 避免「合併使用但效果卻相反」的藥,e.g. Penicillin和Tetracycline併用,使Penicillin效力降低
現今使用之抗生素多是兩種以上搭配用藥,一般而言,
1. Bactericidal+bactericidal → synergism
2. Bactericidal+bacteriostatic → antagonism

以抗菌範圍分類:
1. 狹窄範圍~針對某一種或某一類微生物作用,e.g. Isoniazid,只對分枝桿菌有效
2. 中等範圍~對G(+)及大部份陰性菌種有效,e.g. Ampicillin
3. 廣效範圍~對多數不同菌種有影響,且會影響正常菌種,易導致superinfection(e.g. candidiasis、thrush、hairy tongue…),e.g. Tetracycline、Chloramphenicol

抗藥性:分為natural resistance和acquired resistance
1. 常因細菌染色體DNA or非染色體Plasmid的改變造成抗藥菌種
2. 更甚者,包含對抗抗生素基因之R-factors可藉基因移轉或接合轉移﹐散佈更多抗藥性

併發症:
1. Blood dyscrasias
2. Gastrointestinal upsets,e.g. nausea、vomiting、diarrhea
3. Superinfection
    → 正常情況下,體內microbe之生長相互制衡。因此,當使用specific antiinfective agent殺死某類bacteria時,會使其他種類的microbe趁機繁殖而再度引起感染。
    → 造成重複感染的原因:患者的抵抗力極弱且長期服用藥物
4. Hypersensitivity reactions,e.g. itchy skin rashes、angio-oedematous swelling、full-blown anaphylactic shock
以Penicillin為例
          Penicillin
            ↓β-lactamase
          Penicilloic Acid←protein conjugated
                           ↓
               Penicioyl-protein complex (Ag)
                  │      ↓
                  ↓     Type I hypersensitivity (IgE與mast cell結合)
           release histamine
                  ↓
               urticaria、bronchial spasm、edema、過敏性休克
5. Cross reactivity
Use of antibiotics in dentistry can be considered under two headings:
1. prophylactic use(i.e. the prevention of infection)
2. therapeutic treatment of existing infection

Prophylactic antibiotics ~ 當使用之效益大於風險時,才考慮使用預防性抗生素治療
1. 患有風濕性心臟病之患者
2. 已植入人工瓣膜之病人以及曾患細菌性心內膜炎者
3. 常接觸結核病患者或腦膜炎患者
4. 接受手術前之預防感染
5. 風濕性關節炎
6. AIDS
7. 服用類固醇之患者

Elimination of antimicrobial:
1. hepatic elimination ~ 藉促進p-450活性以加強代謝
2. renal elimination

依不同的抗微生物作用機制分類說明:

(一)核酸合成抑制劑

葉酸合成抑制劑 ~ Sulfonamides
1. 結構類似PABA,故會與PABA競爭dihydropteroate,進而抑制細菌的葉酸合成
2. 人類等哺乳動物,其葉酸乃由外界攝取,不需自行合成;而細菌則需自行合成
3. 可通過BBB及胎盤障壁
4. 因一般人體體質偏酸,所以會沉澱而造成結晶
5. side effects
影響gastrointestinal、hepatic、bone marrow
造成rash現象
結晶尿 ~ 適當飲水及鹼化尿液可預防此副作用﹐Sulfisoxazole較不易造成結晶尿
溶血 ~ 缺乏GGPD造成

葉酸還原抑制劑 ~ Trimethoprim
1. Trimethoprim為強力的細菌dihydrofolate reductase抑制劑
2. Trimethoprim對細菌還原酵素之抑制作用大於哺乳類,且具選擇性毒性

葉酸還原及合成抑制劑 ~ Co-trimoxazole
1. Co-trimoxazole為併用sulfamethoxazole和trimethoprim之藥物,效果比各別使用好
2. Co-trimoxazole之協同抗菌作用源於抑制四氫葉酸合成的兩個步驟

                     dihydropteridine + PABA
         →Sulfanilamide --→ ↓Dihydropteroate synthase
                       dihydropteroic acid
    Co-trimoxazole                      ↓   
                        dihydrofolic acid
         →Trimethoprim --→ ↓Dihydrofolate reductase
                       tetrahydrofolic acid
(二)細胞壁合成抑制劑
此類藥物可選擇性干擾細菌細胞壁合成,以β-Lactam類抗生素最為著稱

Penicillins
1. 此類藥物會干擾細菌細胞壁合成的最後步驟,造成細菌溶解,為殺菌性抗生素
2. 若細菌沒有生長,並不需要形成新的交叉結構,此時Penicillin便無法發揮作用
3. 針對合成peptidoglycan細胞壁之急速繁殖細菌具殺菌作用,利用penicillin binding with penicillin-binding protein來破壞細胞壁合成。在penicillin作用下細胞壁合成受阻,但細菌之autolysis仍在進行,所以會被分解
4. Penicillin G的溶解度高,適於靜脈注射,用於surgical prophylaxis
Penicillin V對G(-)最有效,用於pyogenic infection、Vincent’s infection、ANUG
5. 毒性最小,安全性最高
6. side effects:
hypersensitivity reaction(Penicillin最常引起drug allergy,此一缺點仍無法克服)
diarrhea
cation toxicity ~ 易與Na離子、K離子combine
7. 口服吸收率:Amoxicillin > Ampicillin > Penicillin G > Nafcillin

Cephalosporins
1. 對β-Lactamase之抵抗較強,會因Probenecid(為利排泄尿酸藥,用以治療痛風)抑制Pencillin在腎小管的主動分泌與排泄而延長作用
2. 除發炎外,僅第三代能在CNS中達到治療濃度,e.g. Cefotaxime為治療因haemophilus influeuzae引起之腦膜炎首選藥物
3. Cefoperazone與Ceftriaxone因代謝物藉膽汁排泄﹐所以長應用於腎衰竭病人
4. side effects
hypersensitivity reaction
disulfiram-like effect(因Cephalosporin抑制酒精的代謝之氧化作用,造成acetaldehyde蓄積)
bleeding(Cefamandole與Cefoperazone具抑制Vit. K之作用,引起出血)

非β-Lactam族的其他抗生素
Vancomycin
1. 抑制peptidoglycan之形成,是對Penicillin過敏的患者於開刀時預防細菌性心內膜炎的最佳藥劑
2. 為治療因使用抗生素造成之偽膜性腸炎的首選藥物
3. side effect
ototoxicity
nephrotoxicity
hypotention
flushing
phlebitis
Bacitracin ~ 具腎毒性,故限制在局部外用

β-Lactamase抑制劑 ~ Clavulanic acid、Sulbactam
1. 上兩者均具β-Lactam環,但均無抗菌作用
2. 本類藥物用以保護抗生素不被酵素破壞

(三)Alteration of cell-membrane permeability
此類藥物毒性大﹐故局部使用

Polymyxin B:
1. 與細胞膜上之phosphotidyl ethanolamine binding將lipoprotein lysis
2. 對抗G(-)桿菌,特別是P. aeruginosa
3. side effect為nephrotoxicity

(四)蛋白質合成抑制劑
根據細菌與哺乳動物細胞的核糖體結構不同加以影響細菌內核糖體以達抗菌作用

Tetracycline
1. 與30s ribosome subunit結合
2. 廣效性抗生素﹐可進入CNS(可通過BBB)
3. 對A. a.菌有效,可用以治療LJP
4. 不可與牛奶、果汁、制酸劑併用,否則會減少四環素的吸收量
5. side effects
胃部不適、暈眩、肝衰竭、光毒性、superinfection、allergic、azotemia(renal)、vestibular
孕婦禁用
和Alugel一樣,可能造成新生兒唇顎裂
Doxycycline和Demeclocycline常發生phototoxicity
Tetracycline會與bone、teeth(e.g. 發育異常的牙釉質)中Ca離子chelating產生discoloration,因此八歲以下不宜使用

Aminoglycoside
1. 與30s ribosome subunit結合
2. 局部使用,不會通過BBB,不需經代謝而排泄
3. 殺菌性
4. e.g.
Streptomycin ~ 鏈黴素,有one-step resistance
Gentamicin ~ 常用,主治綠膿桿菌感染
Tobramycin ~主治綠膿桿菌感染
Neomycin
Kanamycin
Amilacin ~ 具箭毒素樣作用(即:神經肌肉阻斷作用),不可與麻醉劑或肌肉鬆弛劑併用
5. side effects
ototoxicity(耳毒性)~ 平衡失常、耳聾、耳鳴
nephrotoxicity ~ 腎功能不全、急性腎小管壞死(為reversible的影響)
神經肌肉麻痺

Erythromycin
1. 與50s ribosome subunit結合
2. 為macrolide類抗生素﹐多應用於對Penicillin過敏之病患
3. 為抑菌性,抵抗力弱的不宜使用
4. 對嗜氧菌有效,但是對厭氧桿菌無效
5. 用以治療pyogenic infections,為治療legionella與mycoplasma之首選藥物
6. Erythromycin可與estolate作用,生成之Ilosome可避免其被胃酸分解
7. 代謝產物於膽汁中出現
8. side effect ~會有G-I disturbance

Chloramphenicol
1. 與50s ribosome subunit結合
2. 可通過BBB,代謝物於尿中出現
3. 可對抗G(+)、G(-)菌,包括anaerobic
4. 可殺死S. pneumoniae、N. meningitidis、H. influenzae,但無法殺死S. typhi(有鞘,可造成腦膜炎)
5. side effects
aplastic anemia(為其引起之骨髓中毒型式之一)
gray baby syndrome(90%的Chloramphenicol在liver代謝,而baby的liver發育並不完全)

Lincomycin & Clindamycin
1. 與50s ribosome subunit結合
2. side effects
diarrhea
skin rash
偽膜性結腸炎(最嚴重)

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